2024年10月7日2024年諾貝爾生理或醫學獎共同頒發給了維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和蓋瑞·魯夫昆（Gary Ruvkun），表彰他們發現了microRNA及其在轉錄後基因調控中的作用。
兩位得獎者的發現揭示了microRNA這種微小的非編碼RNA分子，以及它們在基因後轉錄調控中的角色。他們的研究表明，這些RNA分子可以調節mRNA的穩定性和蛋白質的合成。這一發現揭開了一個全新層次的基因調控機制，與傳統的基因表達控制方式不同，microRNA通過抑制mRNA的翻譯來調控基因表達。這種調控方式在動物發育過程中至關重要，對於維持多細胞生物的正常功能也有重要影響。這一機制並不僅限於研究中的模型生物（如線蟲C. elegans），後續的研究發現，microRNA調控在動物界中廣泛存在，並且具有高度的演化保守性。例如，Ruvkun實驗室發現let-7這種microRNA在多種物種中（包括果蠅和人類）高度保守，說明這種基因調控機制對於多細胞生物的演化和正常功能至關重要。
microRNA的調控功能與多種疾病（包括癌症、糖尿病、自身免疫疾病等）密切相關。由於microRNA能夠精確地調控基因表達，當這一調控機制出現異常時，可能會導致疾病。例如，某些microRNA的突變會導致先天性聽力喪失、眼部和骨骼疾病。這項發現也為microRNA作為診斷和治療工具的應用開闢了新的途徑，推動了醫學領域的發展。Ambros和Ruvkun的研究工作揭示了一個全新的基因調控層次，這對生物學和醫學研究具有劃時代的意義。他們的發現擴展了我們對基因表達和調控的理解，並且引發了後續大量的研究，尋找更多microRNA和它們的作用機制。正是這種對基本生命過程的深刻洞見，促成了這項發現在生物學和醫學領域中的核心地位。
儲存在我們染色體中的資訊可以被比喻為所有細胞的操作手冊。每個細胞都包含相同的染色體，因此每個細胞都擁有完全相同的基因集合和指令。然而，不同類型的細胞，如肌肉和神經細胞，具有截然不同的特徵。這些差異是如何產生的？答案在於基因調控，這使每個細胞能夠選擇僅與其相關的指令，確保每種類型的細胞只激活正確的基因集合。
維克托·安布羅斯和蓋瑞·魯夫昆對不同細胞類型如何發展產生了興趣。他們發現了microRNA，一種在基因調控中發揮關鍵作用的新型RNA分子。他們的突破性發現揭示了一個全新的基因調控原理，這對包括人類在內的多細胞生物至關重要。目前已知人類基因組編碼了超過一千種microRNA。他們的驚人發現揭示了基因調控的全新維度。microRNA對於生物體的發展和運作具有根本的重要性。
重要的調控機制
今年的諾貝爾獎關注的是細胞中控制基因活動的重要調控機制。遺傳信息從DNA經過稱為轉錄的過程流向信使RNA（mRNA），然後傳遞給細胞機器進行蛋白質合成。在那裡，mRNA根據DNA中的遺傳指令被轉譯，從而生成蛋白質。自20世紀中葉以來，幾個最基本的科學發現已經解釋了這些過程的運作方式。
我們的器官和組織由許多不同類型的細胞組成，所有細胞的DNA中儲存著相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞表達出獨特的蛋白質組合。這是如何實現的？答案在於精確的基因活動調控，這確保了每種類型的細胞僅激活特定基因集合，使肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經細胞能夠執行其專門功能。此外，基因活動必須持續調整，以適應我們身體和環境的變化。如果基因調控出現問題，可能會導致嚴重的疾病，如癌症、糖尿病或自體免疫疾病。因此，理解基因活動的調控一直是數十年來的重要研究目標。
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| 從DNA到mRNA再到蛋白質的遺傳信息流動。我們體內所有細胞的DNA中都儲存著相同的遺傳信息。這需要精確的基因活動調控，確保每個特定細胞類型中只有正確的基因集合被激活。 (圖片來源：諾貝爾獎官方網站) |
在1960年代，有研究顯示，專門的蛋白質——稱為轉錄因子，能夠與DNA中的特定區域結合，通過決定產生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動。自那以來，科學家已經鑑定出數千種轉錄因子，並且長期以來人們認為基因調控的主要原則已經解決。然而，1993年，今年的諾貝爾獎得主發表了意外的發現，描述了一個新的基因調控層次，這一發現被證明在進化過程中具有極大的意義並被保留下來。
對小小的線蟲進行研究導致重大突破
在1980年代末，維克托·安布羅斯和蓋瑞·魯夫昆是羅伯特·霍維茲實驗室的博士後研究員。霍維茲於2002年與悉尼·布倫納和約翰·蘇爾斯頓共同獲得了諾貝爾獎。在霍維茲的實驗室中，他們研究了一種不起眼的長度約1毫米的線蟲——秀麗隱桿線蟲（C. elegans）。儘管體型微小，秀麗隱桿線蟲具有許多特化的細胞類型，例如神經細胞和肌肉細胞，這些在更大、更複雜的動物中也存在，因此它成為研究多細胞生物體中組織如何發育和成熟的有用模型。安布羅斯和魯夫昆對控制不同基因程序啟動時間的基因產生了興趣，這些基因能確保不同的細胞類型在正確的時間發育。他們研究了兩個突變的線蟲品系，lin-4和lin-14，這些線蟲在發育過程中表現出基因程序啟動時間的缺陷。兩位得獎者希望鑑定這些突變基因並了解它們的功能。安布羅斯先前顯示，lin-4基因似乎是lin-14基因的負調控因子，但lin-14的活性是如何被抑制的仍然未知。安布羅斯和魯夫昆對這些突變體及其潛在的關聯性感到興趣，並著手解決這些謎團。
在完成博士後研究後，維克托·安布羅斯在他新成立的哈佛大學實驗室中分析了lin-4突變體。通過系統的基因圖譜構建，他們成功地複製了這個基因，並得到了意外的發現。lin-4基因產生了一種異常短的RNA分子，這種RNA並不包含任何用於蛋白質生產的編碼。這些令人驚訝的結果表明，來自lin-4的這個小RNA負責抑制lin-14。那麼這是如何發生的呢？
與此同時，蓋瑞·魯夫昆在他新成立的馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院實驗室中研究lin-14基因的調控。與當時已知的基因調控機制不同，魯夫昆顯示，lin-4並不是通過抑制lin-14的mRNA生產來進行調控的。調控似乎發生在基因表達過程的後期，通過關閉蛋白質的生產來實現。實驗還揭示了lin-14 mRNA中的一個片段，這個片段對lin-4的抑制至關重要。兩位得獎者將他們的發現進行了比較，這導致了一項突破性的發現。短小的lin-4序列與lin-14 mRNA關鍵片段中的互補序列匹配。安布羅斯和魯夫昆進一步實驗顯示，lin-4 microRNA通過與其mRNA中的互補序列結合來關閉lin-14，從而阻止lin-14蛋白的生成。一種由先前未知的RNA類型——microRNA——介導的基因調控新原理被發現了！這些結果於1993年發表在《細胞》雜誌的兩篇文章中。
最初，這些發表的結果在科學界幾乎沒有引起太多關注。儘管結果很有趣，但這種異常的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲的特例，可能與人類或其他更複雜的動物無關。然而，這一看法在2000年發生了變化，當時魯夫昆的研究小組發表了他們對另一個microRNA——let-7基因編碼的RNA的發現。與lin-4不同，let-7基因在整個動物界中高度保守且普遍存在。這篇文章引起了極大的關注，隨後幾年內，數百種不同的microRNA被識別出來。如今我們知道，人類體內有超過一千種不同microRNA基因，而microRNA的基因調控在所有多細胞生物中都是普遍的。
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| 魯夫昆複製了第二個編碼microRNA的基因let-7。該基因在進化過程中被保留下來，現在已知microRNA的調控在多細胞生物中是普遍存在的。 (圖片來源：諾貝爾獎官方網站) |
除了對新microRNA的繪圖，幾個研究小組的實驗闡明了microRNA是如何生成並傳遞到受調控mRNA中的互補靶序列。microRNA的結合會導致蛋白質合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，一個microRNA可以調控許多不同基因的表達，反過來說，一個基因也可以被多個microRNA調控，從而協調並精確調整整個基因網絡。
生成功能性microRNA的細胞機器也用來生成其他小RNA分子，在植物和動物中都有這樣的例子。例如，這一機制可以保護植物免受病毒感染。安德魯·Z·法爾和克雷格·C·梅洛於2006年描述了RNA干擾，他們發現通過將雙鏈RNA加入細胞中可以使特定mRNA分子失活，這一發現使他們獲得了諾貝爾獎。
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| microRNA的開創性發現是出乎意料的，並揭示了基因調控的新維度。 (圖片來源：諾貝爾獎官方網站) |
維克托·安布羅斯1953年出生於美國新罕布夏州漢諾威。他於1979年獲得麻省理工學院（MIT）博士學位，並於1979至1985年間在該校進行博士後研究。1985年，他成為哈佛大學的首席研究員。他於1992年至2007年間擔任達特茅斯醫學院教授，現為馬薩諸塞大學醫學院自然科學的席爾弗曼教授，位於麻州伍斯特。
蓋瑞·魯夫昆1952年出生於美國加利福尼亞州柏克萊。他於1982年獲得哈佛大學博士學位，並於1982至1985年間在麻省理工學院（MIT）擔任博士後研究員。1985年，他成為麻薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的首席研究員，目前是該校遺傳學教授。
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